Le projet MOSDER (2022-2026, 433kE) est porté par Frédéric Jean-Alphonse, en collaboration avec l'Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier.

Multi-dimensional organisation of signalling dynamics encoded by gonadotrophin receptors

Recent advances show that G protein-coupled receptor (GPCR) mediated signalling through G protein can be spatially and temporally regulated to achieve specific physiological responses1-3. Previous studies from partner 1 and collaborators indicate that both gonadotrophin receptors, the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) and the luteinizing hormone receptor (LHR), activate Gs protein-mediated signalling from the cell surface and from several endocytic compartments. However, the role for FSHR and LHR-mediated Gs signalling from distinct cellular locations on gonadal physiology remains largely unexplored. We hypothesize that FSHR and LHR signal from distinct cellular compartments to specifically and precisely regulate distinct gonadal functions. Consequently, the objective of the “MOSDER” project is to gain comprehensive knowledge on how FSHR and LHR control reproduction through spatial and temporal organisation of Gs protein-mediated signalling at the cellular level. Therefore, the project aims i) at determining the signalling dynamics generated from the plasma membrane and endosomes, ii) at deciphering the functional consequences of compartmentalised signalling, iii) at elucidating the molecular mechanisms of receptor trafficking and signalling in each signalling compartment and iv) at characterising the functional selectivity properties (biased signalling) of new LHR and FSHR ligands to specifically modulate trafficking and signalling.

Le projet OVOPAUSE (2022-2027, 447kE) est porté par Romain Yvinec, en collaboration avec le laboratoire de Physiologie et Génomique des Poissons (INRAE Rennes) et Laboratoire Biologie fonctionnelle et adaptative (Université Paris Diderot, CNRS, INSERM).

Dynamics and control of female germ cell populations: understanding aging through population dynamics models

La fonction reproductive chez la femelle est dépendante d’une production massive de cellules germinales spécialisées, les “ovocytes”. Chez la femme, comme chez la plupart des espèces de mammifères, le stock d'ovocytes s'établit en période périnatale et ne cesse de diminuer tout au long de la vie, entraînant son épuisement à la ménopause et l'arrêt de la fonction reproductive. Les ovocytes sont entourés de couches de cellules somatiques de la granulosa pour former des follicules ovariens. Différentes populations de follicules co-existent dans l’ovaire: les follicules primordiaux, quiescents, qui constituent le stock de follicules disponibles pour la reproduction, et les follicules en croissance. Régulièrement et jusqu’à épuisement, des follicules primordiaux sont recrutés dans le pool de follicules en croissance, selon une dynamique étroitement régulée aboutissant soit à leur maturation finale pour l’ovulation, soit à leur dégénérescence par un processus physiologique. L’ovulation requiert une coordination fine entre le recrutement d’un nombre adéquat de follicules primordiaux et la maturation d’un nombre suffisant de follicules.

L'épuisement accéléré des follicules primordiaux est une cause d'insuffisance ovarienne prématurée. L’altération de la croissance folliculaire conduit également à des troubles de la fertilité. Contrôler la distribution des populations de follicules primordiaux et de follicules en croissance, par le recrutement et la maturation des follicules est un enjeu crucial pour la fertilité, qui est actuellement au cœur des technologies de procréation assistée.

L'objectif d'OVOPAUSE est d’établir 1/dans quelle mesure les follicules primordiaux et les follicules en croissance établissent un dialogue contrôlé, notamment via des signaux hormonaux et des facteurs de croissance pour assurer l’ovulation tout au long de la vie reproductive; 2/ de quantifier les dynamiques et les interactions non linéaires mises en jeu au sein de ces populations de follicules ; 3/ de suivre la déplétion du stock de cellules germinales avec l’âge, que ce soit avant la puberté ou au cours de la vie reproductive.

La distribution de la population de follicules sera déterminée à l'aide d'approches d'imagerie innovantes et d'analyses basées sur l'intelligence artificielle, à différents âges et stades de la vie reproductive chez la souris et le poisson médaka, deux modèles animaux pertinents en biologie de la reproduction. Ces modèles nous permettront de faire des analyses dans un contexte physiologique et, après manipulation, dans un contexte où le dialogue inter-folliculaire est perturbé. En utilisant des modèles de dynamique des populations, nous construirons un cadre de modélisation intégratif pour formuler et étudier le rôle des régulations sur la dynamique des follicules. Nous avons l'intention de reproduire fidèlement la distribution en taille et en maturation des follicules, de manière quantitative et dynamique. Les procédures d'estimation statistique dévoileront les régulations sous-tendant la gestion de la population de follicules tout au long de la vie reproductive. Une étude approfondie de sensibilité des paramètres nous permettra de proposer des leviers d'action potentiels sur la gestion de la réserve ovarienne. Nous étudierons en particulier des scénarios de préservation du stock de follicules ovariens, d’importance cruciale en oncofertilité, ou de l’excès de follicules en croissances rencontré dans le syndrome des ovaires polykystiques.